抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。

抑郁症的病因目前并不非常清楚，但可以肯定的是，生物、心理与社会环境诸多方面因素参与了抑郁症的发病过程。生物学因素主要涉及遗传、神经生化、神经内分泌、神经再生等方面。成年期遭遇应激性的生活事件，是导致出现具有临床意义的抑郁发作的重要触发条件。以上因素并非单独起作用，强调遗传与环境或应激因素之间的交互作用、以及这种交互作用的出现时间点在抑郁症发生过程中具有重要的影响。功能医学的矩阵分析，会帮助医生和患者更好的分析抑郁症发生个性化原因（见图1）。

图1：抑郁症的功能医学矩阵分析

抑郁症发病率高，据美国疾病控制及预防中心调查显示，18周岁或者大于18周岁的人群中，几乎每10个人中就有1人受到抑郁症的困扰，我国没有精确统计数字，估计患病率在3-5%人群，目前仍呈上升趋势。目前临床对于抑郁症识别率低，只有不到10%的患者会选择接受相关治疗。事实上，抑郁症是一种慢性疾病，对于大多数患有轻微抑郁症的患者来说，即使接受治疗，专业抗抑郁药物并没有预想的那么有效，临床医生应该综合考虑治疗方案的使用范围，包括抗抑郁药物和/或心理治疗以及整合治疗方法。

抑郁症的病理学目前尚未明确，致病原因一般涉及重大的情感、社会和环境因素，如亲人的离世，爱情或学业上的失落，遗传和外界造成的脆弱感都可能导致抑郁症的发生。

通常情况下，显著的压力因素是第一次爆发抑郁症的主要原因，在复发性抑郁症中，脆弱感似乎更容易增加发病的几率，而压力就变得不那么相关了，疾病发作也就更加不受控制。随着病症的反复发作，中枢神经系统功能障碍增加，表现为皮质醇过多，睡眠慢波减少，快速眼动睡眠增加以及神经可塑性被破坏。此外，炎症也被认为是另一个重要的激发因子，在抑郁症患者体内发现有很高含量的炎症生物标志物，症状治疗后炎症也改善了很多。抑郁症的生物化学影响可能通过基因转录因子和神经元生长因子的活性变化存储在神经元中，常见的最终途径是生物胺或神经递质（例如血清素、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸[GABA]和多巴胺）的生化失衡及其与大脑中各自受体的关系。对神经递质的潜在影响包括阻碍合成，增加裂解和增加泵吸，以及随后神经递质水平发生的变化。

对抑郁症基础的深入理解可有助于我们在未来获得有效的治疗方法，目前用于治疗抑郁症的药物方法主要机理还是涉及修正已改变的神经递质水平，以及神经递质受体之间的相互作用，另外，运用功能医学思维模式着重“两个核心”，重建平衡（详见往期微信“树岩医生谈功能医学——功能医学临床思维模式”），可给予抑郁症患者很大的帮助。

抗抑郁药被认为是通过抑制神经递质的降解和再摄取，在调节心理和神经系统功能（血清素、去甲肾上腺素、多巴胺）中起重要作用，从而增加神经递质在突触水平的可用性。最新理论认为药物也可能介导影响神经营养因子的细胞内信号系统，这些神经营养因子对参与情绪调节的神经系统功能至关重要。人们试图确定最具成本效益的治疗抑郁症的方法，这些方法受到评估质量的限制，但SSRIs和新的抗抑郁药物，如文拉法辛、米氮平和奈法唑酮一直优于三环类抗抑郁药（TCAs）。系统研究表明艾司西酞普兰和舍曲林可能提供最佳的疗效和耐受性。抗抑郁药物的研究越来越多地被质疑，因为存在潜在的偏见，参与者和调查人员只看到了药物（与惰性安慰剂相反）的副作用。使用“阳性”安慰剂来模仿一些抗抑郁药的副作用来抵消潜在的偏见，实验结果表明抗抑郁药和阳性安慰剂之间的差别是非常微小的。

美国精神病学协会推荐SSRIs作为抑郁症包括轻度、中度以及重度的一线治疗方法。对于二级治疗包括转换或增加当前的治疗（药物治疗或心理治疗），取决于最初选择的治疗方法。维持疗法被定义为防止抑郁症的复发进行的最初疗法的后续。对于抑郁症的急性治疗，大约有60%的患者表示二代抗抑郁药是有效的，而1年后的复发率为40%。最近一项相关的关于二代抗抑郁药的荟萃分析，总结了4项对比性试验和23组安慰剂对照试验，发现所有二代抗抑郁药的效果都是相当的。SSRIs和混合再摄取阻滞剂的过量和副作用安全性，比三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂的安全性都大为改善。尽管如此，一般患者在接受最初治疗的前4个月内就放弃了药物治疗，三分之二的患者由于副作用的原因停止了治疗。另外，一项荟萃分析表明抗抑郁药仅比安慰剂治疗提高了一半的治疗效果。

最近逐渐意识到长期使用SSRIs会出现一些问题，包括不常见但严重的癫痫发作后遗症和锥体外系症状，以及可控制的短期有效性但长期使用会恶化病情等后果。美国食品药品监督管理局已经警告SSRIs，怀疑该药会增加儿童和青少年的自杀风险。这种风险一般在开始治疗的前两周比较容易发生，但这种风险对于成年人是否发生尚不清楚。但也有一些研究表明使用药物治疗的成年患者，包括使用SSRIs，相比于没使用抗抑郁药治疗的患者来说，更不太可能会试图或真正地自杀。

注意事项

已有报道说服用SSRIs的患者会出现恶心、痉挛、烦躁、失眠、头痛、性欲下降、射精迟缓、勃起功能障碍和性快感缺失等症状。舍曲林的胃肠副作用更为显著，但可以通过和食物或水一起服用来减少副作用；氟西汀一般是最有活性的；帕罗西汀具有轻度的抗胆碱特性，包括恶心或者体重增加；文拉法辛的副作用与其他SSRI药物类似，但随着时间的推移可能引起严重的高血压。虽然文拉法辛和帕罗西汀可能会增加恶心的风险，这可以通过缓释剂型来减少；西酞普兰和依他普仑副作用最小，对细胞色素P-450酶系统影响最小；度洛西汀似乎在介导慢性疼痛中起作用，而且似乎在老年患者中比较有效。SSRIs的罕见副作用可能包括增加胃肠道出血的风险，尤其是当这些药物与非甾体抗炎药物一起使用时，但这需要更多的研究来证实，其他罕见的副作用还包括度洛西汀导致的心脏传导异常等。

三氯乙酸具有显著的副作用（抗胆碱能效应、体重增加和心律失常），并且在过量使用10天的量就可能致死。

过量使用时，杂环抗抑郁药比TCA安全得多，并且它的副作用特征使其在特定的临床情况下还是有用的。少数几项研究表明杂环抗抑郁药和SSRIs一样有效。阿莫沙平可用于治疗精神病性抑郁症；曲唑酮具有高度镇静作用，并且与SSRIs联合使用可以在低剂量（每晚25至50 mg）中诱导睡眠；安非他酮刺激性很强，对于希望戒烟的患者来说可能是一个很好的选择。它也减少了疲劳和嗜睡，但是与体重轻的人的癫痫病发作有关；奈法唑酮具有抗焦虑作用，对服用SSRIs时出现焦虑和失眠的患者可能有用。与SSRIs和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂相比，奈法唑酮和安非他酮倾向于具有更少的性方面的副作用。与SSRIs相比，奈法唑酮和安非他酮引起体重增加的可能性最小；米氮平会导致食欲增加，往往会使体重增加，也增加了疲劳感和嗜睡。

在杂环抗抑郁药中需要进一步研究的罕见副作用包括：安非他酮的癫痫发作和特应性反应；米氮平的血小板减少症，中性粒细胞减少症和骨髓抑制；曲唑酮导致的肝中毒、心脏传导问题和阴茎异常。

应用抗抑郁药物时，应注意药物会引起部分营养失衡：

表1药物与营养物质的相互作用

跨国流行病学研究表明糖摄入量与重度抑郁症发病率之间存在相关性。对抑郁症患者的饮食进行检测发现，与普通人群相比其对蔗糖的摄入量明显增加。一项小型队列研究发现，祛除未知原因的抑郁症患者饮食中的精制蔗糖和咖啡因一周可以改善其病情，但继续摄入这些物质且不使用安慰剂的情况下病情就会加重。但是，有研究证明女性患者如果每天喝2~5杯咖啡会有保护作用，而且每天喝茶的量与抑郁症也存在反比关系。所以，在这点上目前尚无明确的因果关系被证明。

前瞻性数据显示，天然食物传统饮食（蔬菜、水果、牛肉、羊肉、鱼和全谷物）或地中海式饮食（来自鱼类的ω-3脂肪酸，来自橄榄油的单不饱和脂肪酸 ，以及天然叶酸和其他B族维生素[来自豆类、水果、坚果以及蔬菜]）与大多数人（英国、澳大利亚、西班牙、韩国）喜欢的西式饮食（高能量，饱和脂肪和精制糖以及油炸和高度加工食品）在对潜在混杂因素进行调整之后，会有保护性作用。目前虽然无任何大规模、高质量的临床试验来支持使用饮食来治疗抑郁症，但是对抑郁症（包括炎症）基础的逐渐理解表明了在治疗中控制饮食是合理的。

一项系统性调查证实抑郁症患者比普通人群中更普遍存在与酒精相关的一些疾病，而且情况更为严重。尽管消耗酒精短暂地增加了血清素的运转，但长期累积会导致血清素和儿茶酚胺水平降低。大量研究表明减少酒精摄入可以减少抑郁症状。考虑到安全性和其他潜在的健康收益，减少酒精摄入是非常必要的。建议患者坚持传统或地中海饮食模式，限制糖和酒精的摄入。

流行病学数据表明，ω-3脂肪酸缺乏或ω-6和ω-3脂肪酸比例失衡与抑郁症发病率增加呈正相关。饮食中的多不饱和脂肪酸和胆固醇是突触膜流动性的主要决定因素，突触膜涉及神经递质的合成、结合和摄取，所以假设突触膜的改变可能会异常增加抑郁症的发病率。尽管目前尚未有证据证明使用ω-3脂肪酸来治疗抑郁症，但有研究表明ω-3脂肪酸可以作为常规抗抑郁症治疗的辅助剂，患有抑郁症的儿童和怀孕期间患有抑郁症的妇女补充ω-3脂肪酸也会受益。

最近的一项荟萃分析表明，含有60％或更多的二十碳五烯酸（EPA）的ω-3补充剂，含量超过二十二碳六烯酸（DHA）上限为2000 mg的EPA，是最有效的。每周食用两三份较小的冷水鱼（鲱鱼、鲭鱼、野生鲑鱼、沙丁鱼）效果也是相当的。需要注意的是，用海鲜补充脂肪酸时的重金属和农药污染问题，大型鱼类或者一些养殖鱼类可能会产生生物富集的毒素，包括汞和多氯联苯。可以考虑素食替代品包括亚麻籽油或地面镰刀菜粉（每天2汤匙）和少量核桃，但尚无单独研究过些物质对抑郁症的作用。

二十二碳六烯酸的作用通常是多结构化的（对于脑和视网膜发育很重要），而二十碳五烯酸的作用通常是多功能化的（改善穿过细胞膜的通讯）。

流行病学证据表明，维生素D缺乏与抑郁症发作增加8％-14％有关。但其因果关系和补充疗效仍具争议。最近一项荟萃分析发现维生素D补充剂对抑郁症评分有显著的统计学意义，与典型的抗抑郁药物疗效相当。这些结果是可信的，但需要更多的研究来证明维生素D对抑郁症的治疗效果。

叶酸和维生素B12与S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）的合成密切相关，并且二者都作为甲基供体，为大脑中各种化学物质包括神经递质运输和提供甲基。特别是对于缺乏维生素B12的年老病人和饮食不均衡的人来说，维生素B6在制造5-羟色胺过程中是至关重要的。许多抑郁症患者，特别是在绝经前服用口服避孕药或替代雌激素的女性，体内维生素B6水平普遍偏低。

多达三分之一的抑郁症患者叶酸水平在标准水平或低于正常水平。一组抑郁症患者被确认为叶酸缺乏，甲基化和单胺神经递质代谢通路受损。事实上，抑郁症最常见的症状就是叶酸缺乏。叶酸水平较低的患者似乎对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）治疗反应更差。有证据表明，在常规抗抑郁药治疗中加入叶酸是有益的。

叶酸还有其他的健康益处（例如预防神经管缺陷、降低同型半胱氨酸）。补充维生素B12可以避免掩盖缺陷。

注意事项

据报道，高剂量的叶酸可能导致睡眠模式的改变，爱做梦、烦躁、癫痫发作频率增加、胃肠紊乱、口苦，并可能增加癌症风险。

SAMe是体内主要的甲基供体，参与去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的代谢。在抑郁症患者体内合成受阻，补充SAMe可以增加大脑中单胺水平，增强神经递质与受体的结合以及脑细胞膜的流动性。多个随机对照试验表明SAMe是一种有效的天然的抗抑郁剂，一项超过6周RCT比较SAMe（口服1600mg/天）和丙咪嗪（口服50mg/天），结果显示SAMe是等效的而且有更好的耐受性。

另一项小型双盲安慰剂对照试验显示，伴有严重抑郁症状的SSRI无反应者与安慰剂组（SAMe）（800 mg口服，BID）比较，发现SAMe更有可能缓解症状。2014年更新的随机对照试验比较了SAMe、艾司西酞普兰和安慰剂三种治疗，在12周后三种治疗的抑郁症患者均显示出类似的显著改善效果。2002年一家医疗保健研究和质量证据报告和技术评估机构根据现有的证据，发现SAMe的效果优于安慰剂，与常规抗抑郁药相当。SAMe具有普遍的耐受性，比标准的抗抑郁药物起效更快，由于这个特点，一些临床医生开始将SAMe与另一种膳食补充剂或药物同时使用，用于治疗抑郁症，当其他抗抑郁药开始生效时就可以逐渐减少SAMe的剂量直至停用。最稳定和生物利用度最佳的口服形式是1,4-丁烷二磺酸(Actimet)，可以在室温下稳定保存2年。SAMe不具有已知的心脏有关的、抗胆碱或立位效应。较大规模的比较SAMe和安慰剂共同使用的临床试验将有助于阐明其在治疗抑郁症中的作用。

剂量

治疗抑郁症可能需要1600 mg/天，可以分成两次等剂量服用。建议从低剂量开始，每天一次或两次200 mg, 缓慢滴定2周以上使胃肠道副作用最小化。

注意事项

高剂量可能会引起恶心、呕吐、胀气和腹泻。避免接近睡觉时间第二次服用，因为它会引发失眠。

图2：SAMe代谢路径

5-羟色胺（5-HTP）是色氨酸代谢成血清素的中间体。随机对照试验表明5-HTP可以作为标准的抗抑郁症药物。

剂量

50~200mg，TID。建议从50 mg低剂量开始, 之后根据需要继续使用一到两周。

表2：治疗抑郁症的常见药物和补充剂

未完待续，请继续关注下期：功能医学专业分享：抑郁症的综合分析与干预（下）